Острый и хронический стресс оказывают разное влияние на восстановление нейронов в области мозга, связанной с депрессией

Исследователи из Чжэцзянского университета обнаружили, что острый стресс усиливает естественные механизмы восстановления в мозге, в то время как хронический стресс подавляет их. Аутофагия сильнее всего пострадала в латеральной хабенуле — области мозга, связанной с эмоциональной регуляцией. Было протестировано несколько антидепрессантов, и выяснилось, что они восстанавливают эту функцию, указывая на аутофагию в латеральной хабенуле как на общий терапевтический механизм в этих препаратах.

Большое депрессивное расстройство затрагивает примерно 10,6% людей во всём мире и входит в число самых тяжёлых психических заболеваний. Стресс, неотъемлемая часть повседневной жизни, уже давно считается основной причиной депрессии.

В то время как умеренный кратковременный стресс может способствовать выживанию, продолжительный стресс может дестабилизировать эмоциональную регуляцию. Вопрос о том, как мозг адаптируется или не адаптируется к стрессу на клеточном уровне, остаётся нерешённым.

Аутофагия, клеточный процесс разрушения и переработки внутренних компонентов, привлекает всё больше внимания нейробиологов. Аутофагия регулирует обмен белков в нейронах и связана с такими неврологическими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера и Паркинсона. Однако роль аутофагии в психических расстройствах, связанных со стрессом, остаётся неясной.

В исследовании «Стресс динамически модулирует аутофагию нейронов, препятствуя развитию депрессии», опубликованном в Nature, исследователи провели эксперименты in vivo и in vitro, чтобы определить, влияет ли аутофагия в латеральной хабенуле на воздействие стресса и антидепрессантов и каким образом.

Эксперименты проводились на мышах, подвергшихся различным формам острого и хронического стресса, включая ограничение свободы, социальное поражение и удар током.

Активность аутофагии измерялась в нескольких областях мозга с помощью таких методов, как секвенирование РНК, секвенирование РНК отдельных ядер, иммуноокрашивание, электронная микроскопия, вестерн-блоттинг и поведенческое тестирование. Исследователи также использовали генетические инструменты для выборочного выключения или подавления генов, связанных с аутофагией, включая Atg7, Atg5 и Beclin-1, в определённых областях мозга.

Для оценки того, влияют ли эти препараты на аутофагию у животных, подвергшихся стрессу, применялось системное введение антидепрессантов, в том числе пароксетина, кетамина и рапамицина. Исследователи также напрямую вводили активирующий Beclin-1 пептид в латеральную часть перегородки, чтобы проверить, может ли усиление аутофагии в этой области мозга обратить вспять поведение, характерное для депрессии.

Секвенирование РНК в шести областях мозга, связанных с эмоциями, у мышей, испытывающих хронический стресс, показало, что гены, связанные с аутофагией, наиболее сильно подавляются в латеральной хабенуле у мышей, подвергающихся хроническому ограничительному стрессу. Секвенирование РНК отдельных ядер подтвердило, что это подавление происходит именно в нейронах.

Другие чувствительные к стрессу области мозга, в том числе вентральный гиппокамп, вентральная область покрышки и медиальная префронтальная кора, не демонстрировали такой же закономерности.

Острый стресс повышал уровень маркеров аутофагии в латеральной хабенуле, о чём свидетельствовало увеличение количества LC3-пунктов, снижение уровня белка p62 и увеличение количества аутофагосом при электронной микроскопии. Хронический стресс оказывал противоположный эффект.

Анализ методом вестерн-блоттинга показал, что хронический стресс усиливает передачу сигналов mTOR, которая, как известно, подавляет аутофагию, в то время как острый стресс активирует передачу сигналов AMPK, которая её стимулирует. Эти пути работают независимо друг от друга.

Системное лечение антидепрессантами повысило активность аутофагии в латеральной хабенуле. Белковые маркеры аутофагии улучшились после лечения пароксетином, кетамином или рапамицином, но остались неизменными в восьми других областях мозга. Блокирование аутофагии с помощью селективного ингибитора нивелировало поведенческие эффекты антидепрессантов и препятствовало нормализации синаптической функции.

У мышей, у которых отсутствовали гены, связанные с аутофагией, в латеральной хабенуле, наблюдалось поведение, характерное для депрессии, в том числе повышенная неподвижность в тесте на принудительное плавание и снижение социального взаимодействия. Усиление аутофагии с помощью пептида, активирующего Beclin-1, устраняло такое поведение в течение 30 минут после лечения и сохраняло эффект до семи дней. Введение пептида во время хронического стресса также предотвращало появление поведения, характерного для депрессии.

Анализ белков показал, что хронический стресс привёл к накоплению субъединиц глутаматных рецепторов в латеральной хабенуле. Эти рецепторы избирательно разрушались при восстановлении аутофагии.

Записи синаптической активности показали, что усиление аутофагии снижает возбуждающую передачу сигналов и нормализует паттерны активности нейронов в этой области. Блокирование рецепторного эндоцитоза устраняло эти эффекты. Аутофагия, по-видимому, активируется «по требованию» в высокоактивных нейронах.

Авторы пришли к выводу, что аутофагия в латеральной хабенуле служит клеточным механизмом, поддерживающим эмоциональную стабильность в условиях стресса за счёт разрушения избыточного количества глутаматных рецепторов. Острый стресс активирует эту систему посредством передачи сигналов AMPK, а хронический стресс отключает её посредством активации mTOR.

Нарушение аутофагии в этой области напрямую влияет на поведение, схожее с депрессией. Восстановления аутофагической функции, как фармакологическим, так и генетическим путём, было достаточно, чтобы обратить вспять или предотвратить эти эффекты.

Эти результаты указывают на то, что аутофагия в латеральной хабенуле является причиной перехода от стресса к депрессии и общим механизмом, с помощью которого различные антидепрессанты оказывают своё действие. Воздействие на этот процесс может привести к созданию более быстродействующих антидепрессантов.

Источник: Medical Xpress